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    出道即C位——糖尿病新藥索馬魯肽

    2022-01-08

    中國是世界上糖尿病發病率和患病人數最高的國家,目前我國糖尿病患者已突破一億。雖然有諸多抗糖尿病的療法,但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病藥物后,血糖水平低于目標值,需要更有效的治療。胰高血糖素樣肽-1樣肽受體激動劑(GLP-1 RA)是治療2型糖尿病(T2DM)的有效藥物[1]。繼2017年索馬魯肽注射劑(商品名:Ozempic)上市后在降糖、減重、心血管系統等方面表現出優勢,諾和諾德公司又研發出口服制劑索馬魯肽片(商品名:Rybelsus),于 2019 年 9 月被美國食品和藥物管理局(FDA)正式批準上市,用于成人T2DM 患者的血糖控制。索馬魯肽片的出現,首次打破了GLP-1 RA 制劑只能采用皮下注射給藥的格局。


    1. 索馬魯肽的結構與作用機制


    索馬魯肽與天然的GLP-1具有94%的結構同源性,它是由 31 個氨基酸肽鍵與脂肪酸側鏈相連組成的肽類物質,結構圖如下。以天然GLP-1為基礎,索馬魯肽8號位丙氨酸被α-氨基異丁酸取代,以增加對二肽基肽酶-4(DPP-4)降解的抵抗力。26 號位賴氨酸連接了一個以谷氨酸做間隔的C-18 脂肪二酸側鏈,以增加對蛋白的親和力,避免藥物被腎臟快速清除,延長了藥物半衰期。34號位精氨酸取代賴氨酸,阻止C-18 脂肪酸鏈錯位結合,增加側鏈穩定性。索馬魯肽刺激胰腺β細胞分泌胰島素并抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖。索馬魯肽還可作用于消化道,延緩胃腸排空以增加飽腹感。另外 GLP-1 RA可作用于大腦,抑制食欲;作用于心血管系統,修復受損內膜,改善內皮功能。



    2.臨床研究


    2.1 PIONEER1-8研究設計



    2.2 索馬魯肽與安慰劑的對照研究


    PIONEER1試驗[2]比較了基于飲食和運動控制的T2DM患者口服索馬魯肽和安慰劑單藥治療的療效和安全性。該研究包括703例符合納入條件的患者,他們被隨機分配到口服索馬魯肽3,7,14 mg組和安慰劑組,比例為1:1:1:1。結果表明,口服索馬魯肽劑量3,7和14 mg組的糖化血紅蛋白( HbA1c)相比基線分別降低0.7%,1.2%和1.4%的糖化血紅蛋白,并顯著優于安慰劑組。在減重方面,口服索馬魯肽7 mg和14 mg組減重效果明顯,與安慰劑組相比平均減輕1.0和2.6 kg。


    2.3 索馬魯肽與SGLT-2抑制劑的對照研究


    PIONEER2臨床試驗納入了822例應用二甲雙胍治療效果欠佳的T2DM患者,該研究對比了口服索馬魯肽14mg與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑恩格列凈25 mg的療效與安全性。結果表明,索馬魯肽在降低HbA1c方面優于恩格列凈;在減重方面,第26周時索馬魯肽和恩格列凈效果相當,在第52周時,索馬魯肽效果明顯優于恩格列凈,并且耐受性良好。


    2.4 索馬魯肽與DPP-4 抑制劑的對照研究

    PIONEER3臨床試驗納入了1864例二甲雙胍或磺脲類藥物單藥治療無法控制的T2DM患者,所有患者隨機均分為索馬魯肽3 mg組、7 mg組、14 mg組或西格列汀100 mg組,每日給藥1次,以比較索馬魯肽與二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑西格列汀的有效性和安全性。研究結果顯示,索馬魯肽7 mg和14 mg組降糖效果優于西格列汀組。此外索馬魯肽表現出突出的減重效果,索馬魯肽14 mg組減重3.1 kg,而西格列汀組僅減重0.6 kg[3]。

    PIONEER7臨床試驗中,再次評估了口服索馬魯肽和西格列汀的療效與安全性。與PIONEER3臨床試驗不同的是,PIONEER7臨床試驗根據病人的HbA1c和胃腸道耐受性,允許靈活和及時地調整索馬魯肽的治療劑量。研究結果表明,索馬魯肽基于靈活的用藥方案,相比西他列汀能夠更好地控制血糖和減重,并具有良好的安全性和耐受性。


    2.5 索馬魯肽與其他GLP-1 RA的對照研究

    PIONEER4臨床試驗納入了711例應用二甲雙胍單藥治療或聯合SGLT-2抑制劑治療的控制效果不佳的T2DM患者,評估索馬魯肽口服制劑14 mg、利拉魯肽注射液1.8 mg和安慰劑的療效和安全性。結果顯示,口服索馬魯肽在降低HbA1c方面略優于利拉魯肽,明顯優于安慰劑。在減肥方面優于利拉魯肽和安慰劑。其安全性和耐受性與利拉魯肽大致相同。


    2.6 索馬魯肽與腎功能安全性的研究

    PIONEER5臨床試驗研究了索馬魯肽治療用于伴有中度腎功能不全的T2DM患者的有效性和安全性。該試驗納入324 例T2DM伴有中度腎功能不全的患者,這些患者已接受二甲雙胍或磺脲類藥物或兩者聯用。將受試者按1:1的比例隨機分配至口服索馬魯肽14 mg組或安慰劑組。研究結果表明,索馬魯肽對T2DM伴有中度腎功能不全的患者能夠有效,可以為該類疾病患者提供新的治療方案,其安全性(包括對于腎功能的安全性)與其他GLP-1 RA相似[4]。


    2.7 索馬魯肽的心血管事件研究

    PIONEER6臨床試驗對索馬魯肽在心血管方面的安全性進行了評估。這項研究納入了3183名心血管風險高患者,受試者被按1:1隨機分配到口服索馬魯肽14 mg組或者安慰劑組。結果表明,索馬魯肽組的首次嚴重心血管不良事件發生率為3.8% ,安慰劑組為4.8%;心血管事件死亡率在索馬魯肽組為0.9%,在安慰劑組為1.9%;非致命性心肌梗死的發生率在索馬魯肽組為2.3%,在安慰劑組為1.9%??偟膩碚f,與安慰劑相比,索馬魯肽顯著降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率,顯示出良好的心血管安全性。


    2.8 索馬魯肽聯合胰島素治療的研究

    PIONEER8臨床試驗比較了口服索馬魯肽與安慰劑聯合胰島素/二甲雙胍治療T2DM的療效、安全性和耐受性。這項研究包括731名T2DM患者,他們在單一胰島素治療或二甲雙胍治療方面控制不佳。將患者隨機分為3、7及14 mg口服索馬魯肽組或安慰劑組。結果表明,T2DM患者口服索馬魯肽在HbA1c和減肥方面優于安慰劑組,且與其他GLP-1 RA同樣安全[5]。



    3.索馬魯肽的上市歷程與適應癥拓展

    2017年12月,美國食品藥品管理局(FDA)批準了索馬魯肽注射劑(商標名Ozempic)上市。

    2019年9月,FDA批準了索馬魯肽口服劑(商標名Rybelsus)上市,這是第一個與飲食運動結合使用的GLP-1類似物以改善T2DM患者血糖控制。

    2020年,索馬魯肽在日本獲批上市。

    2020年4月,索馬魯肽向我國藥品審評中心(CDE)提交了申請,要求列入上市名單,近期有望上市。推薦劑量2 mg,1次/周

    近年來,索馬魯肽開展了一系列T2DM以外適應癥的臨床研究,嘗試將適應癥拓展到減重、糖尿病合并慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病甚至阿爾茨海默病等領域。2020年11月,FDA批準索馬魯肽用于治療NASH。2020年12月5日,FDA批準了每周皮下注射索馬魯肽2.4mg進行體重管理。2020年12月16日,諾和諾德公司宣布啟動索馬魯肽口服劑治療阿爾茨海默病的III期臨床試驗。




    4. 索馬魯肽售價與市場表現




    索馬魯肽口服制劑價值高昂。索馬魯肽注射劑與口服劑售價相當。




    2019年,諾和諾德公司公布剛獲批上市的索馬魯肽口服制劑銷售額已經達到9200萬美元。2020年,索馬魯肽注射劑已在全球43個國家上市,上半年銷售額持續增長高達151%,約15億美元。根據EvaluatePharma的預測,2024年全球Top10降糖藥控制里面,GLP-1和SGLT-2將會逐漸占據市場半壁江山,全球最暢銷降糖藥的寶座將不再屬于胰島素,而且Top3降糖藥都未必有胰島素。預計到2024年,索馬魯肽注射制劑的全球企業銷售額將會達到52.8億美元,索馬魯肽口服制劑可達到32.3億美元。




    5. 索馬魯肽在國內上市情況




    目前,索馬魯肽尚未在中國大陸及港澳臺地區獲批上市,國內有適應癥的患者獲取該藥受限,實屬惋惜?!吧街厮畯鸵蔁o路,柳暗花明又一村”,值得慶幸的是,國內患者可以通過海外醫療服務機構(如醫伴旅)申請索馬魯肽。




    6. 前景與展望




    通過索馬魯肽一系列的PIONEER臨床試驗,涉及近萬例不同病理生理狀態的T2DM患者,證實了索馬魯肽在降低HbA1c和減肥方面具有顯著優勢,并且具有較好的安全性和耐受性。對成年T2DM患者是一種有效、安全、實用的治療選擇,具有里程碑意義。目前正在研究該藥對兒童的療效和安全性。索馬魯肽具有巨大的市場潛力,預計未來年銷售額將超過100億美元,讓我們拭目以待!


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